Al inquirir en la historia del microscopio se debe contemplar que desde el año 1300 se empleaban lentes sencillas para ayudar a la visión en forma de gafas y lupas. Tales elementos tenían poco aumento, sin embargo, pasaron 300 años antes de que se combinasen dos de esas lentes para crear el microscopio, artefacto inventado hacia el año 1600 por Hans y Zacarias Janssen de Middelburg, en Holanda.
El microscopio de Janssen era un tubo de unos 45 cm de largo y 5 cm de diámetro, con una sola lente convexa en cada extremo, este no tenía soporte, sino, que se sostenía con la mano y sólo podía emplearse con luz reflejada.
Galileo Galilei ayudó a hacer popular este instrumento en la primera mitad del siglo XVII, pero hasta la publicación en 1665 del libro Micrographia de Robert Hooke, no empezaron los hombres de ciencia a interesarse en serio por las posibilidades del microscopio.
El microscopio de Hooke estaba mejor sustentado que sus iguales anteriores, y podía enfocar tanto objetos transparentes como opacos. Durante muchos años construyeron microscopios similares famosos artífices como Marshall, y poseer uno se hizo cuestión de prestigio. Lamentablemente, aunque se hicieron progresos en el soporte, las lentes eran muy bastas, por lo que los aumentos eran mediocres y el número de objetos observables, muy limitados.
Los incipientes resultados obtenidos por el microscopio compuesto, quizá motivasen a Leeuwenhoek
Durante el siglo XVII, este instrumento fue poco más que un juguete que sólo empleaban los hombres de ciencia, que incluso lo miraban con recelo. Tuvieron lugar algunas mejoras en el soporte, siendo una de las primeras el microscopio de trípode que diseñó Culpeper. Hacia 1730 este modelo de trípode desplazó al modelo de Marshall, aunque su valor óptico no era mejor. John Cuff mejoró el soporte en 1744, creando el antecesor del que se usa en los microscopios modernos. Merecen ser considerados como importantes en la historia del microscopio otros dos proyectistas del siglo XVIII, Martin y Adams, ambos fabricaron instrumentos y escribieron libros, y sus trabajos influyeron en el renacimiento del interés por el microscopio.
El “Nuevo Universal” de Martin de 1770, era muy práctico y bien proyectado. El modelo de plata, hecho por Adams para el rey Jorge III no era nada práctico, aunque bastante impresionante. También hizo otros, más sencillos y prácticos. Las lentes de todos los microscopios mostraban graves defectos, como la aberración cromática y esférica, aparte de generar escaso aumento; tan graves eran las aberraciones que algunos científicos creyeron que la materia estaba hecha de pequeños glóbulos, cuando en realidad los glóbulos se debían a fenómenos ópticos debidos a la poca calidad de las lentes. Hacia 1830, sin embargo, el objetivo del microscopio había sido muy mejorado, sobre todo gracias a los trabajos de J.J Lister, un mercader de vinos y padre del famoso Lord Lister. El inventó el objetivo acromático y aplanético, que subsanaba ambas aberraciones y permitía ver claramente los pequeños detalles. Después de este avance, los ópticos rivalizaron en producir mejores lentes y soportes. Los mejores de Inglaterra eran, Powell & Lealand, Ross, y Smith Beck & Beck. En el resto de Europa, Zeiss y Nachet eran bien conocidos, mientras que en Estados Unidos se hicieron muy notables Tolles y otros. El empleo del microscopio se hizo normal en los laboratorios.
Zeiss empleó y después tomó como socio a Ernest Abee, quien estudió en detalle la teoría óptica del microscopio, la aplicó a la fabricación de lentes, y ya en 1870 todas las lentes Zeiss eran producto de un cuidadoso proyecto matamático más que fruto de habilidad de un artífice individual. Del trabajo de Abee se derivaron otros dos importantes avances, los objetivos de inmersión en aceite y las lentes apocromáticas. El óptico inglés Stephenson sugirió a Abee la conveniencia de sumergir el frente de un objetivo especial en un líquido del mismo índice de refracción que el cristal, lo que se demostró al probarse en 1878. En 1882, empleando cristal hecho por Schott, Abee consiguió las lentes más perfectamente corregidas que se conocían en el mundo (la serie apocrómatica), cuya resolución y aumento no pueden mejorarse.
A principios de los años 1930se había alcanzado el límite teórico para los microscopios ópticos, no consiguiendo estos aumentos superiores a 500X o 1,000X. Sin embargo, existía un deseo científico de observar los detalles de estructuras celulares (núcleo, mitocondria, etc.).
El microscopio electrónico de transmisión (TEM) fue el primer tipo de microscopio electrónico desarrollado. Utiliza un haz de electrones en lugar de luz para enfocar la muestra consiguiendo aumentos de 100.000X. Fue desarrollado por Max Knoll y Ernst Ruska en Alemania en 1931. Posteriormente, en 1942 se desarrolla el microscopio electrónico de barrido.